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Mecanismos de la tumorigenesis y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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La vía de señalización Wnt y su papel en la invasión de células cancerosas epiteliales y la quimiorresistencia

Dirigido por el Dr. García de Herreros y la Dra. Duñach (Universitat Autònoma de Barcelona)

Este proyecto se centra en estudiar cómo las proteínas Wnt extracelulares controlan la invasión de células tumorales epiteliales. Los factores Wnt regulan diferentes procesos celulares durante el desarrollo y la enfermedad, en particular en el cáncer. Los ligandos Wnt interaccionan con los receptores transmembrana Frizzled (Fz) y con diferentes correceptores, dependiendo de si estimulan vías de señalización Wnt canónicas o no canónicas. El Wnt3a canónico se une a Fz y al correceptor LRP5/6 y promueve la estabilización de la β-catenina y la activación transcripcional de los genes dependientes de β-catenina. Por el contrario, el ligando Wnt5a no canónico se une a Fz y al correceptor Ror2 y produce una disminución de β-catenina a través de la activación de la ligasa E3 Siah2. Sorprendentemente, aunque los efectos sobre los niveles de β-catenina son contrarios, tanto Wnt5a como Wnt3a estimulan la invasión de las células tumorales.

Al buscar elementos comunes de las vías Wnt canónicas y no canónicas, hemos observado recientemente que ambas estimulan una nueva rama que involucra a Fz2, Src, Fyn y Stat3, necesaria para la transcripción de los genes diana de las vías Wnt canónicas y no canónicas que participan en la invasión celular (véase la figura 1). Ambos tipos de ligandos Wnt estimulan la fosforilación en tirosina de Fz2, la unión de Fyn a Fz2, la activación de Fyn y la fosforilación de Stat3 dependiente de Fyn. El ligando Wnt3a canónico y el Wnt5a no canónico requieren Src para la fosforilación en tirosina de Fz2; Src se une a los correceptores canónicos y no canónicos (LRP5/6 y Ror2, respectivamente) y es activada tanto por Wnt3a como Wnt5a. Sorprendentemente, esta nueva rama Fz2/Fyn/Stat3 es incompatible con la vía clásica Fz2/Dishevelled/Axin. Sin embargo, ambas rutas son necesarias para la activación de la invasión de células tumorales dependiente de Wnt. Por lo tanto, nuestros resultados amplían los conocimientos de la señalización Wnt canónica, demostrando roles adicionales para Fyn en esta vía y caracterizan una nueva ruta activada por todos los Wnt necesaria para la invasión celular.

Tanto para las vías Wnt canónicas como para las no canónicas, se requiere la activación de Stat3 para la transcripción de genes asociados a la transición epitelio-mesénquima, como Snail1 (Villarroel A et al., 2020), que controla la invasión de células tumorales y la quimiorresistencia. Al analizar la contribución relativa de los ligandos Wnt canónicos y no canónicos a la expresión del factor Snail1, hemos determinado que depende principalmente del Wnt no canónico; por lo tanto, la quimiorresistencia en las células tumorales con alta expresión de Snail1, se reduce bloqueando la actividad de Ror2. Estamos trabajando en otras señales controladas por los ligandos Wnt no canónicos en células tumorales.

Figura 1. Los ligandos Wnt canónicos inducen dos ramas dependientes de Dvl2 y Fyn que son mutuamente excluyentes. a) En ausencia del ligando Wnt (Wnt OFF), el correceptor LRP5/6 interactúa a través de p120-catenina y E-cadherina con CK1ε y Src inactivas (las dos quinasas inactivas se muestran en amarillo). b) Wnt3a facilita que la fosfatasa PP2A, asociada a Fz2 mediante la subunidad reguladora PR61ε, se acerque a la CK1ε, lo que facilita la defosforilación y activación de la CK1ε (en naranja). c) CK1ε aumenta la fosforilación de Dvl2 y su unión a Fz2. d) La asociación de Dvl2 da lugar a la formación de un signalosoma, el reclutamiento de axina y otras respuestas de esta vía. e) La dimerización de LRP5/6 favorece la activación de Src y f) la fosforilación dependiente de Src de Tyr552 en Fz2. g) El Fz2 fosforilado en Tyr552 se une a Fyn y la activa, favoreciendo la fosforilación de Stat3. Fyn también fosforila la β-catenina en Tyr142, liberando β-catenina de α-catenina y cadherina y facilitando así su actividad transcripcional. De Villarroel et al., 2020.

Cuatro publicaciones recientes del grupo:

  • Vinyoles M, Del Valle-Pérez B, Curto J, Padilla M, Villarroel A, Yang J, García de Herreros A*, Duñach M*. Activation of CK1e by PP2A/PR61e is required for the initiation of Wnt signaling. Oncogene 2017, 36, 429-438. (*Autores para correspondencia)
  • Curto J, del Valle-Pérez B, Villarroel A, Fuertes G, Vinyoles M, Peña R, García de Herreros A*, Duñach M*. CK1ε and p120-catenin control Ror2 function in non-canonical Wnt signaling. Mol Oncol 2018, 12, 611-629.
  • García de Herreros A, Duñach M. Intracellular Signals Activated by Canonical Wnt Ligands Independent of GSK3 Inhibition and β-Catenin Stabilization. Cells 2019, 8, pii: E1148.
  • Villarroel A, Del Valle-Pérez B, Fuertes G, Curto J, Ontiveros N, Garcia de Herreros A*, Duñach M*. Src and Fyn define a new signaling cascade activated by canonical and non-canonical Wnt ligands and required for gene transcription and cell invasion. Cell Mol Life Sci 2020, 77, 919-935

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