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Mecanismos de la tumorigenesis y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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Caracterización de los mecanismos de control de la invasión tumoral: papel del factor transcripcional Snail1 en la transición epitelio-mesénquima y en la activación de los fibroblastos tumorales

Dirigido por el Dr. García de Herreros

En el año 2000, nuestro grupo publicó la caracterización del factor de transcripción Snail1 como represor de la expresión de la E-cadherina, una proteína clave para la determinación del fenotipo epitelial (Batlle et al., Nat Cell Biol 2000, 2:84 -89). Snail1 también causa la conversión de las células epiteliales en mesenquimales (transición epitelio-mesénquima, EMT). Este descubrimiento orientó la línea de trabajo del grupo hacia el estudio de este factor y su función como determinante de la EMT, una transición que no solo confiere a las células una mayor capacidad invasiva, sino también una mayor resistencia a la apoptosis e incluso características de célula madre. El grupo del Dr. García de Herreros está interesado en estudiar las funciones de Snail1 en animales adultos, con un énfasis especial en su papel en las células mesenquimales y su relación con neoplasias. En los últimos años, el grupo ha analizado el mecanismo de represión de genes epiteliales por Snail1, además de caracterizar el utilizado para activar genes mesenquimales. Otros resultados relevantes han consistido en la caracterización de RNAs heterocromatínicos, correspondientes tanto a regiones pericentroméricas como teloméricas, como dianas de Snail1 que deben ser reprimidos de manera transitoria para que la EMT se dé de manera correcta y se activen los genes mesenquimales. En los últimos años, también hemos estudiado cómo se controla la expresión de Snail1, centrándonos en el papel de las ligasas de ubiquitina y las deubiquitinasas que modulan la vida media de la proteína Snail1. Recientemente hemos caracterizado una nueva deubiquitinasa, la Usp27X, que antagoniza la acción de las ligasas E3 de Snail1 y estabiliza Snail1 durante la EMT inducida por el TGFβ.

Otros trabajos recientes del grupo se han centrado en la relevancia de Snail1 en el proceso de activación de fibroblastos. Cada vez es más claro que las células estromales desempeñan un papel crucial en el desarrollo y la progresión de un tumor. Entre estas células, los fibroblastos parecen ser especialmente relevantes, y los del estroma tumoral (fibroblastos asociados al cáncer, CAF) tienen características diferentes a los residentes en los tejidos. Estos CAF son más parecidos a los fibroblastos activos característicos de los procesos fibróticos. Nuestros resultados indican que Snail1 es necesario para la activación de estas células mediante citoquinas como TGFβ. Los fibroblastos que expresan o no Snail1 muestran un efecto diferente sobre el crecimiento de las células tumorales cuando se coimplantan en ratones y afectan de manera diferente a su capacidad de invadir in vivo o in vitro (Figura 1). De acuerdo con estos resultados, la eliminación de Snail1 de ratones adultos retrasa el crecimiento de tumores en estos animales y hace que estos tumores sean menos invasivos.

Los objetivos actuales del grupo se centran en el análisis de las señales producidas por los fibroblastos activos implicadas en la invasión de las células tumorales epiteliales, así como en sus efectos sobre otras células componentes del estroma tumoral. También estudiamos el papel de los fibroblastos activos en otras fases de la metástasis, como en la implantación de células metastásicas en los tejidos diana.

Figura 1. Cooperación de células epiteliales y mesenquimales durante el proceso de invasión. Células epiteliales tumorales HT-29 M6 se sembraron sobre una matriz de Matrigel/Colágeno en presencia de células mesenquimales marcadas con GFP. Las secciones se prepararon una semana después de la siembra y se tiñeron con hematoxilina (izquierda) o se analizaron por inmunohistoquímica con un anticuerpo anti-GFP (derecha). De Alba-Castellón et al., 2016.

Cuatro publicaciones recientes del grupo:

  • Alba-Castellón L, Olivera-Salguero R, Mestre-Farrera M, Peña R, Herrera M, Bonilla F, Casal JI, Baulida J, Peña C, García de Herreros A. Snail1-dependent activation of cancer-associated fibroblast controls collective tumor cell invasion and metastasis. Cancer Res 2016, 76, 6205-6217.
  • Mazzolini R, Gonzàlez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, García de Herreros A*, Canudas S* (*autores para correspondencia). Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucl Acid Res 2018, 46, 146-158.
  • Lambies G, Miceli M, Martínez-Guillamon C, Olivera-Salguero R, Atanassov BS, Dent SYR, Arribas J, García de Herreros A*, Díaz, VM* (*autores para correspondencia). The TGFb-regulated USP27X deubiquitinase is essential to stabilize Snail1 in tumor cells and EMT. Cancer Res 2019, 79, 33-46.
  • Mestre-Farrera A, Bruch-Oms M, Peña R, Rodriguez-Morató J, Alba-Castellón L, Comerma L, Quintela-Fandino M, Duñach M, Baulida J, Pozo OJ, García de Herreros A. Glutamine directed migration of cancer-activated fibroblasts facilitates epithelial tumor invasion. Cancer Res. En prensa.

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