09/09/2021 - Información general
Investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) han comprobado cómo el colesterol interactúa, de una forma hasta ahora desconocida, con el receptor de serotonina de la membrana de las neuronas. Esto abre la puerta a crear nuevos fármacos para tratar enfermedades del sistema nervioso central.
Un estudio liderado por investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y el Instituto del Centro de Biología Celular y Molecular del Concejo de Ricerca Scientifica e industrial (CSIR), publicado en la revista Science Advances, muestra, por primera vez, cómo el colesterol, a través de un modo de interacción hasta ahora desconocido, puede interferir con la función de un receptor importante en las membranas de las neuronas, el receptor de serotonina. Se trata de un hallazgo de gran relevancia, que permite idear nuevas formas de regular la actividad de estos receptores que, en el futuro, podrían dar lugar a fármacos para tratar enfermedades del sistema nervioso central.
El colesterol constituye uno de los elementos esenciales de la membrana de las neuronas. En estas membranas residen también, entre otras proteínas, los GPCRs (receptores acoplados a proteínas G). Se trata de una amplia familia de proteínas, a la cual pertenece el receptor de serotonina, que actúan como receptores celulares, detectando señales y transmitiendolas dentro de la célula. Por este motivo, su función es clave para la correcta comunicación entre células. Estos receptores están involucrados en los procesos fisiológicos más relevantes, incluida la interpretación de estímulos sensoriales como la visión, el olfato o el gusto. También tienen un importante papel en la regulación del sistema inmunológico y la modulación del comportamiento, entre otros.
Una imagen explicativa que muestra la ruta del colesterol desde la membrana hasta el sitio de unión descubierto en el receptor del neurotransmisor. Fuente: IMIM.
En este estudio, los investigadores del IMIM revelan por primera vez cómo el colesterol influye, de forma directa, sobre los receptores de serotonina a escala atómica. El hallazgo establece las bases estructurales de un modo de interacción entre la membrana celular y estas proteínas que hasta ahora era desconocido. "Hasta ahora no estaba claro cómo el colesterol de la membrana regula la actividad de estas proteínas, debido a la falta de experimentos capaces de capturar la dinámica de tales eventos biológicos a escala atómica", explica la Dra. Jana Selent, coordinadora del Grupo de Investigación en Desarrollo de fármacos basados en receptores acoplados a proteínas G del IMIM y coautora principal del trabajo. "Los resultados de nuestro estudio muestran la íntima relación entre el colesterol de la membrana y los GPCRs en el sistema nervioso central y destacan el papel fundamental del colesterol en la transmisión de señales en el cerebro", explica. "Nuestros hallazgos abren nuevas vías de investigación en campos como el uso de componentes de la membrana celular como herramientas terapéuticas para tratar enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central".
En este sentido, "usando simulaciones moleculares de última generación, hemos detectado cómo el colesterol explora la superficie del receptor de serotonina 1A hasta que encuentra un motivo estructural específico. Al unirse a este sitio, es capaz de modular la dinámica estructural del receptor, lo que permite una transmisión de señales celulares específica y adecuada", apunta la Dra. Selent. En colaboración con el Dr. Amitabha Chattopadhyay, del Centro de Biología Celular y Molecular de Nueva Delhi, se diseñó un protocolo experimental para demostrar el papel clave del motivo estructural observado en la mediación de la acción del colesterol a nivel celular.
"Los niveles de colesterol en las membranas celulares pueden tener un efecto más directo de lo que se pensaba anteriormente sobre el comportamiento de proteínas críticas en enfermedades del sistema nervioso central. En concreto, niveles alterados de colesterol de membrana como los presentes en pacientes con esquizofrenia podrían estar relacionados con ciertos síntomas observados en esta enfermedad", explica el Dr. Tomasz Stepniewski, investigador postdoctoral del IMIM y coautor del artículo. "Si bien es cierto que son necesarios más estudios para establecer esta relación, este trabajo aporta conocimientos decisivos que podrían ser utilizados en el futuro para el desarrollo de nuevas moléculas que tengan la capacidad de modular este importante grupo de proteínas cerebrales" comenta el investigador.
Artículo de referencia
G. A. Kumar, P. Sarkar, T. M. Stepniewski**, M. Jafurulla, S. P. Singh, J. Selent*, A. Chattopadhyay*. A molecular sensor for cholesterol in the human serotonin1A receptor. Sci. Adv. 2021, 7, eabh2922
*corresponding author
**co-first author
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