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Mecanismos celulares en conducta fisiológica y patológica

El proyecto HIGHMEMORY: Investigar cómo el cerebro codifica y almacena las asociaciones incidentales

Financiado con una ERC Starting Grant del Consejo Europeo de Investigación

Los animales y los seres humanos se adaptan a los cambios del entorno mediante la codificación y almacenamiento de experiencias anteriores. Aunque el aprendizaje asociativo en el que interviene un reforzador ha sido el principal foco de atención en el campo de la cognición, otras formas de aprendizaje están ganando adeptos, ya que probablemente son más relevantes y frecuentes en las decisiones diarias que hacemos los seres humanos. De hecho, las asociaciones entre estímulos no reforzantes representan la forma más avanzada, desde el punto de vista evolutivo, de aumentar las posibilidades de predecir eventos futuros y adaptar el comportamiento de los individuos. Los animales también son capaces de formar estos procesos de acondicionamiento de orden superior, pero es necesario investigar más para entender cómo el cerebro codifica y almacena estos procesos cognitivos complejos.

El proyecto HighMemory propone estudiar el papel de los circuitos hipocampo corticales en los procesos de acondicionamiento de orden superior en modelos de ratón. Estos procesos explican por qué los humanos a menudo sienten repulsión o atracción por los estímulos (personas, lugares, sonidos) que no tienen un valor intrínseco de repulsión o de atracción y que nunca se han asociado explícitamente a experiencias negativas o positivas. Una posible explicación de esta atracción o aversión "sin fundamento" es que estos estímulos se asociaron incidentalmente con otras señales reforzadas directamente. Es lo que se llama condicionamiento de orden superior o aprendizaje mediato (AM). Sin embargo, al aumentar el número de asociaciones incidentales, los sujetos adquieren más información, lo que permite separar la prominencia real de dos estímulos distintos. Por tanto, a medida que aumenta el aprendizaje, la AM evoluciona hacia lo que los investigadores definen como "pruebas de realidad" (PR). Es importante destacar que estos procesos conductuales afectan al hipocampo, se caracterizan por fases definidas y accesibles e integran diversas regiones cerebrales, lo que los convierte en modelos perfectos para estudiar la estrecha regulación del comportamiento por parte de las proyecciones hipocampo corticales. Mediante el uso de métodos genéticos de vanguardia (técnicas virales y quimiogenéticas), de imágenes de Ca2+ y de comportamiento en ratones (precondicionamiento sensorial), el objetivo de HighMemory es diseccionar y caracterizar, a macroescala (regiones cerebrales), mesoescala (subtipos celulares) y microescala (cambios de actividad), la implicación causal de las proyecciones hipocampo corticales en los procesos cognitivos de orden superior, desde la formación del AM, la transición a las PR y la expresión de estos estados mentales diferenciados. En particular, esperamos que HighMemory proporcione información importante para comprender y abordar mejor la fisiología de los procesos cognitivos complejos y trastornos mentales, como los estados psicóticos.

El proyecto BECALM : la implicación de los receptores cannabinoides en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer

Financiado por la Convocatoria 2018 del programa Retos de la Agencia Estatal de Investigación (AEI).

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo caracterizado por alteraciones moleculares, como la presencia de placas seniles, y déficits conductuales como el deterioro cognitivo. La EA también se ha asociado a numerosas alteraciones de los procesos bioenergéticos cerebrales, incluidas las alteraciones del metabolismo astroglial y de las funciones mitocondriales. Sin embargo, todavía se desconocen los mecanismos precisos de estas disfunciones y su impacto en la fisiopatología de la EA.

Los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1), uno de los principales componentes del sistema endocannabinoide (SEC), controlan distintos procesos intercelulares como el metabolismo celular o la plasticidad sináptica. Es importante destacar que se han relacionado con la fisiopatología de la EA. De hecho, se han descrito alteraciones de distintos componentes del SEC tanto en modelos animales de EA como en pacientes humanos. Además, la activación farmacológica in vitro e in vivo de los receptores CB1 ha demostrado su eficacia para reducir los efectos neurotóxicos del péptido β-amiloide y para contrarrestar el deterioro cognitivo hallado en los modelos de ratón de la EA. Aunque las pruebas acumuladas sugieren que los receptores CB1 intervienen en la fisiopatología de la EA, es necesario seguir investigando para descifrar los mecanismos específicos que vinculan el SEC y la EA.

Los receptores CB1 están funcionalmente presentes en distintos tipos de células (neuronas y astrocitos) tanto en las membranas plasmáticas como en las mitocondriales. De hecho, los cannabinoides que actúan en los receptores CB1 mitocondriales (mtCB1) afectan a la respiración mitocondrial del cerebro y controlan los procesos conductuales. Sin embargo, todavía no se ha explorado si los mecanismos dependientes del tipo de célula o de mtCB1 pueden intervenir en una alteración patológica como la EA. Por tanto, en este proyecto, planteé la hipótesis de que los procesos bioenergéticos específicos del tipo de célula dependiente de CB1R participan en la EA.

El proyecto BECALM es muy relevante para entender mejor cómo el SEC en general, y los receptores CB1 en particular, podrían considerarse una potencial diana terapéutica contra la EA por varias razones: 1. Representa una investigación exhaustiva en modelos animales sobre el impacto y la importancia de los procesos bioenergéticos en el desarrollo de los fenotipos moleculares y conductuales de la EA. Centrar el interés en la variabilidad individual y de género ayudará a identificar las alteraciones bioenergéticas específicas que se encuentran detrás de las posibles diferencias en la vulnerabilidad hacia las mejoras inducidas por los cannabinoides en los déficits moleculares o conductuales; 2. Esta propuesta aportará posibles observaciones traslacionales mediante el uso de modelos de ratón; 3. Al centrarse en regiones cerebrales y tipos celulares específicos, este proyecto pretende proporcionar un mapa funcional exhaustivo de los receptores CB1 y la implicación de la bioenergética en la EA en macroescala (regiones cerebrales), mesoescala (tipo celulares) y microescala (localización subcelular). En conclusión, con la exploración de vías científicas nuevas y prometedoras, este proyecto contribuirá sustancialmente a comprender las bases mecánicas de la EA.