• Busca persones
• Intranet

Mecanismes cel·lulars en conducta fisiològica i patològica

El projecte HIGHMEMORY: investigar com el cervell codifica i emmagatzema les associacions incidentals

Finançat amb una ERC Starting Grant del Consell Europeu de Recerca

Els animals i els éssers humans s'adapten als canvis de l'entorn mitjançant la codificació i l'emmagatzematge d'experiències anteriors. Encara que l'aprenentatge associatiu en què intervé un reforçador ha estat el principal focus d'atenció en el camp de la cognició, altres formes d'aprenentatge estan guanyant adeptes, ja que probablement són més rellevants i freqüents en les decisions diàries que fem els éssers humans. De fet, les associacions entre estímuls no reforçants representen la forma més avançada, des del punt de vista evolutiu, d'augmentar les possibilitats de predir esdeveniments futurs i adaptar el comportament dels individus. Els animals també són capaços de formar aquests processos de condicionament d'ordre superior, però cal investigar més per entendre com el cervell codifica i emmagatzema aquests processos cognitius complexos.

El projecte HighMemory proposa estudiar el paper dels circuits hipocampcorticals en els processos de condicionament d'ordre superior en models de ratolí. Aquests processos expliquen per què els humans sovint senten repulsió o atracció pels estímuls (persones, llocs, sons) que no tenen un valor intrínsec de repulsió o d'atracció i que mai s'han associat explícitament a experiències negatives o positives. Una possible explicació d'aquesta atracció o aversió "sense fonament" és que aquests estímuls es van associar incidentalment amb altres senyals reforçats directament. És el que s'anomena condicionament d'ordre superior o aprenentatge mediat (AM). No obstant això, en augmentar el nombre d'associacions incidentals, els subjectes adquireixen més informació, la qual cosa permet separar la prominència real de dos estímuls diferents. Per tant, a mesura que augmenta l'aprenentatge, l'AM evoluciona cap al que els investigadors defineixen com a "proves de realitat" (PR). És important destacar que aquests processos conductuals afecten l'hipocamp, es caracteritzen per fases definides i accessibles i integren diverses regions cerebrals, la qual cosa els converteix en models perfectes per estudiar l'estreta regulació del comportament per part de les projeccions hipocampcorticals. Mitjançant l'ús de mètodes genètics d'avantguarda (tècniques virals i quimiogenètiques), d'imatges de Ca²⁺ i de comportament en ratolins (precondicionament sensorial), l'objectiu de HighMemory és disseccionar i caracteritzar, a macroescala (regions cerebrals), mesoescala (subtipus cel·lulars) i microescala (canvis d'activitat), la implicació causal de les projeccions hipocampcorticals en els processos cognitius d'ordre superior, des de la formació de l'AM, la transició a les PR i l'expressió d'aquests estats mentals diferenciats. En particular, esperem que HighMemory proporcioni informació important per comprendre i abordar millor la fisiologia dels processos cognitius complexos i els trastorns mentals, com els estats psicòtics.

El projecte BECALM: la implicació dels receptors cannabinoides en la fisiopatologia de la malaltia d'Alzheimer

Finançat per la Convocatòria 2018 del programa Retos de l'Agència Estatal de Recerca (AEI).

La malaltia d'Alzheimer (MA) és un procés neurodegeneratiu caracteritzat per alteracions moleculars, com la presència de plaques senils, i dèficits conductuals com la deterioració cognitiva. La MA també s'ha associat a nombroses alteracions dels processos bioenergètics cerebrals, incloses les alteracions del metabolisme astroglial i de les funcions mitocondrials. No obstant això, encara es desconeixen els mecanismes precisos d'aquestes disfuncions i el seu impacte en la fisiopatologia de la MA.

Els receptors cannabinoides de tipus 1 (CB1), un dels principals components del sistema endocannabinoide (SEC), controlen diferents processos intercel·lulars com el metabolisme cel·lular o la plasticitat sinàptica. És important destacar que s'han relacionat amb la fisiopatologia de la MA. De fet, s'han descrit alteracions de diferents components del SEC tant en models animals de MA com en pacients humans. A més, l'activació farmacològica in vitro i in vivo dels receptors CB1 ha demostrat la seva eficàcia per reduir els efectes neurotòxics del pèptid β-amiloide i per contrarestar la deterioració cognitiva trobada en els models de ratolí de la MA. Encara que les proves acumulades suggereixen que els receptors CB1 intervenen en la fisiopatologia de la MA, cal seguir investigant per desxifrar els mecanismes específics que vinculen el SEC i la MA.

Els receptors CB1 estan funcionalment presents en diferents tipus de cèl·lules (neurones i astròcits) tant en les membranes plasmàtiques com en les mitocondrials. De fet, els cannabinoides que actuen en els receptors CB1 mitocondrials (mtCB1) afecten la respiració mitocondrial del cervell i controlen els processos conductuals. Malgrat això, encara no s'ha explorat si els mecanismes dependents del tipus de cèl·lula o de mtCB1 poden intervenir en una alteració patològica com la MA. Per tant, en aquest projecte, vaig plantejar la hipòtesi que els processos bioenergètics específics del tipus de cèl·lula dependent de CB1R participen en la MA.

El projecte BECALM és molt rellevant per entendre millor com el SEC en general, i els receptors CB1 en particular, podrien considerar-se una potencial diana terapèutica contra la MA per diverses raons: 1. Representa una recerca exhaustiva en models animals sobre l'impacte i la importància dels processos bioenergètics en el desenvolupament dels fenotips moleculars i conductuals de la MA. Centrar l'interès en la variabilitat individual i de gènere ajudarà a identificar les alteracions bioenergètiques específiques que es troben darrere de les possibles diferències en la vulnerabilitat cap a les millores induïdes pels cannabinoides en els dèficits moleculars o conductuals; 2. Aquesta proposta aportarà possibles observacions translacionals mitjançant l'ús de models de ratolí; 3. En centrar-se en regions cerebrals i tipus cel·lulars específics, aquest projecte pretén proporcionar un mapa funcional exhaustiu dels receptors CB1 i la implicació de la bioenergètica en la MA a macroescala (regions cerebrals), mesoescala (tipus cel·lulars) i microescala (localització subcel·lular). En conclusió, amb l'exploració de vies científiques noves i prometedores, aquest projecte contribuirà substancialment a comprendre les bases mecàniques de la MA.