Notícies

08/02/2022 - Nota de premsa

Els càncers colorectals aixequen una barrera defensiva en resposta a la quimioteràpia

Segons un nou estudi publicat avui a la revista eLife, els fàrmacs que s'utilitzen habitualment com a primera línia de tractament del càncer colorectal fan que les cèl·lules tumorals segreguin en excés unes proteïnes anomenades mucines. Les proteïnes alteren la capa mucosa, formant una barrera física que impedeix que els fàrmacs arribin al seu objectiu.

Mitjançant diferents tècniques de manipulació genètica i l'ús d'inhibidors químics, l'equip de recerca ha aconseguit regular experimentalment la secreció de mucina en línies cel·lulars de càncer i en organoides derivats de pacients, fet que obre el camí al desenvolupament de futurs tractaments que puguin utilitzar-se juntament amb la quimioteràpia per combatre les formes de càncer colorectal resistents als fàrmacs. Els experiments també han revelat possibles nous biomarcadors per al pronòstic de la malaltia.

Els investigadors han estudiat les mucines, que són proteïnes pesades i recobertes de sucre que són segregades per cèl·lules especialitzades del revestiment dels ulls, el nas, les vies respiratòries i el tracte digestiu, inclòs el còlon. De mitjana, l'ésser humà segrega fins a un litre de mucines al dia. Les mucines tenen propietats gelificants que es barregen amb altres matèries biològiques per formar la mucosa, un líquid espès que actua com a lubrificant, la qual cosa evita que els teixits es deshidratin i també forma una barrera per protegir les cèl·lules dels patògens i altres factors externs.

El càncer colorectal es produeix quan es desenvolupen tumors al còlon o al recte. Els adenocarcinomes són el tipus més freqüent de càncer colorectal i solen créixer a partir de les cèl·lules que formen el revestiment mucós del teixit. Els investigadors han estudiat si la sobreexpressió de mucines podria crear una barrera perquè els fàrmacs no arribin a les cèl·lules tumorals. Els experiments amb fluorouracil i irinotecan, dos fàrmacs que s'administren en combinació com a tractament de primera línia per al càncer colorectal, han revelat que les cèl·lules canceroses responen al tractament segregant quantitats abundants de mucina.

«El 15-20 % dels càncers colorectals estan relacionats amb la sobreproducció de mucina. En alguns d'aquests casos, això és un problema perquè impedirà que els medicaments arribin al seu objectiu. El que ens ha sorprès és que la mateixa quimioteràpia activa la secreció de mucina, la qual cosa pot atrapar als pacients en un cercle viciós que requereix dosis cada vegada més altes. Això pot detenir-se si la quimioteràpia es combina amb tractaments que inhibeixen la secreció de mucina», afirma Vivek Malhotra, professor de recerca a l'ICREA, coordinador del Programa de Biologia Cel·lular i del Desenvolupament del CRG i autor de l'estudi.

Imatge: comparació de cèl·lules de càncer colorectal abans (esquerra) i després (dreta) del tractament amb fluorouracil i irinotecan. L'expressió de les mucines es mostra en verd. Crèdit: Lluís Espinosa/IMIM.

Els investigadors han estudiat diferents maneres de bloquejar la secreció de mucina perquè les cèl·lules tumorals siguin més sensibles als fàrmacs. En primer lloc, van intentar manipular genèticament els nivells de la proteïna KChIP3, que segons va demostrar anteriorment el grup de recerca del Dr. Malhotra regula la secreció de mucina. Van descobrir que les cèl·lules de càncer colorectal que mancaven de KChIP3 eren quatre vegades més resistents als fàrmacs que les cèl·lules amb nivells normals de KChIP3. En canvi, les cèl·lules amb nivells de KChIP3 superiors als normals eren deu vegades més sensibles als fàrmacs quimioteràpics.

Segons el Dr. Lluís Espinosa, Coordinador del grup de recerca Mecanismes moleculars del càncer i de les cèl·lules mare a l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM), investigador del CIBERONC i coautor de l'estudi, «l'inconvenient d'utilitzar KChIP3 com a diana terapèutica és que requereix l'ús de la teràpia gènica, una tecnologia que encara està en fase de desenvolupament i que a més és molt cara d'utilitzar».

A continuació, els autors de l'estudi van avaluar el potencial de KChIP3 com a biomarcador per al pronòstic del càncer colorectal. Mitjançant l'estudi de conjunts de dades disponibles públicament que seguien l'evolució de pacients amb càncer colorectal, van descobrir que els nivells elevats de KChIP3 indicaven un període més llarg de supervivència lliure de malaltia, és a dir, el període de temps després de finalitzar el tractament primari d'un càncer en el qual el pacient sobreviu sense cap signe ni símptoma d'aquest càncer.

Segons el Dr. Espinosa, cal continuar treballant per desenvolupar el potencial de KChIP3 com a biomarcador pronòstic. «Un dels obstacles principals per buscar KChIP3 en entorns clínics és que no disposem dels anticossos necessaris per mesurar-ne els nivells. Per incloure aquest biomarcador en la pràctica rutinària es necessita investigar més per desenvolupar maneres de mesurar-lo en primera instància».

Els investigadors han estudiat altres mètodes per bloquejar la secreció de mucina sense recórrer a la manipulació genètica, com l'ús d'inhibidors químics. Un treball anterior del grup de recerca de Vivek Malhotra havia demostrat que els inhibidors que bloquegen la funció dels canals de sodi i calci, coneguts com a blocadors NCX, també inhibeixen la secreció de mucines.

Els investigadors van triar per als seus experiments un blocador NCX conegut com SN-6, que s'ha estudiat prèviament pel seu potencial en el tractament de les arrítmies cardíaques. Van provar l'SN-6 en organoides derivats de pacients i van descobrir que feia que les cèl·lules del càncer colorectal fossin 40 vegades més sensibles als fàrmacs quimioteràpics.

Segons el Dr. Gerard Cantero, que va desenvolupar aquest treball al CRG i ara és investigador principal al Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), els resultats posen de manifest una possible nova estratègia de tractament. «L'SN-6 és un inhibidor altament específic, que vol dir que és menys probable que produeixi efectes secundaris en comparació amb altres blocadors NCX. Vam descobrir que l'SN-6 inhibeix específicament la secreció de les mucines provocades per la quimioteràpia. Calen assajos clínics per confirmar les nostres troballes, però la combinació de l'SN-6 amb quimioteràpia és de gran interès per superar els efectes secundaris de la quimioteràpia».

Encara que aquest estudi va tractar el problema de les cèl·lules de càncer colorectal, l'enfocament podria beneficiar als pacients amb carcinomes mucinosos o adenocarcinomes en general. «La mucina es produeix en moltes parts del cos, no només al tracte digestiu. Nous estudis haurien d'explorar si els inhibidors poden influir en el tractament d'altres tipus de càncers resistents a la quimioteràpia que afecten una capa mucosa», conclou el Dr. Cantero.

Els resultats són fruit de la col·laboració entre el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) de Barcelona. L'estudi ha estat finançat pel Ministeri d'Economia i Competitivitat d'Espanya i l'Institut de Salut Carles III. Els organoides derivats de pacients han estat proporcionats per el MARBiobanc.

Article de referència

Reversing chemorefraction in colorectal cancer cells by controlling mucin secretion. Gerard Cantero-Recasens , Josune Alonso-Marañón, Teresa Lobo-Jarne, Marta Garrido, Mar Iglesias, Lluis Espinosa ,Vivek Malhotra. https://doi.org/10.7554/eLife.73926

Agraïments al finançament

L'estudi ha estat finançat pel Ministeri d'Economia i Competitivitat (BFU2013- 485 44188-P a VM), els Fons FEDER i l'Institut de Salut Carles III (PI19-00013 a 486 LE). Els autors també agraeixen el suport del programa del Centre d'Excel·lència Severo Ochoa (SEV-2012-0208 i SEV-2013-0347).

Totes les notícies